Cuál es el esquema de tratamiento con mejores resultados en términos de supervivencia global y libre de enfermedad en pacientes con Linfoma B difuso de célula grande Primario del Sistema Nervioso Central ?


ESTRUCTURA PICO

Exposicion o Intervencion

Comparacion

Desenlaces

Individuos mayores de 18 años con diagnóstico confirmado de Linfoma B Difuso Primario del Sistema nervioso central?
  • Otros esquemas con o sin radioterapia
Quimioterapia con altas dosis de metotrexate
  1. Supervivencia global
  2. Supervivencia libre de enfermedad
  3. Supervivencia libre de evento
  4. Eventos adversos
  5. Mortalidad relacionada con el tratamiento

Introduccion / Justificacion

El Linfoma B Difuso de célula grande primario del Sistema Nervioso Central (LPSNC) es un raro sub-tipo de Linfoma No Hodgkin extra-nodal confinado al eje cráneo-espinal sin evidencia de diseminación sistémica. Debe distinguirse de la diseminación a sistema nervioso de un linfoma nodal el cual es una entidad diferente. De acuerdo con la clasificación de los tumores hematopoyéticos de la OMS deben considerarse en este grupo todos los linfomas con compromiso primario del sistema nervioso central o compromiso intra-ocular primario, pero deben ser excluídos los linfomas con compromiso de la duramadre; los linfomas intravasculares; los linfomas con evidencia de diseminación sistémica y los linfomas asociados a inmunodeficiencia (1).
Se trata de una entidad infrecuente que corresponde a menos del 1% de los Linfomas No Hodgkin y aproximadamente 2% a 3% de los tumores cerebrales. Los datos obtenidos a partir del registro SEER en los Estados Unidos, ha mostrado de forma llamativa un incremento progresivo de la incidencia a partir del año 1973 en sujetos inmuno-competentes de todos los grupos de edad la cual parece haber disminuido su velocidad a partir de 1985, sin que sea clara cual es la razón de este fenómeno (2). La gran mayoría de los pacientes con esta condición tienen localización supra-tentorial y en mas del 30% de los casos las lesiones son múltiples. Los síntomas más frecuentes a la presentación son el déficit neurológico, las manifestaciones neuro-siquiátricas y síntomas derivados de aumento de la presión intra-craneana. En los casos de infiltración leptomeningea u ocular, los síntomas predominantes son la cefalea y las alteraciones visuales respectivamente. La mediana de edad al momento de la presentación en la mayoría de las series es de 60 años y se encuentra un predominio en los hombres (1).

La selección del tratamiento en los pacientes con LPSNC es compleja. Las opciones de tratamiento utilizadas con mayor frecuencia incluyen la radioterapia holo-encefálica con dosis y técnicas variables; el tratamiento con dosis altas de metotrexate solo o en combinación con otros agentes; estrategias combinadas de tratamiento con quimioterapia y consolidación con radioterapia y quimioterapia con diferentes agentes seguido de consolidación con trasplante autólogo de progenitores de sangre periférica con diferentes regímenes de acondicionamiento. La baja incidencia de la enfermedad ha hecho que la realización de ensayos clínicos aleatorizados sea muy compleja y que muchos de ellos no hayan sido completados en razón de la baja tasa de reclutamiento (3). Para poder contestar a la pregunta de cuál es el esquema de tratamiento con mejores resultados en términos de supervivencia global y libre de enfermedad en pacientes con LPSNC, se realizó una búsqueda sistemática que se presenta a continuación.

Bibliografia

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri S, Stein H, et al. WHO Classification of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. WHO Classification of tumorsof Hematopoietic and Lymphoid Tissues. 2008.
  2. Olson JE, Janney C a, Rao RD, Cerhan JR, Kurtin PJ, Schiff D, et al. The continuing increase in the incidence of primary central nervous system non-Hodgkin lymphoma: a surveillance, epidemiology, and end results analysis. Cancer [Internet]. 2002 Oct 1 [cited 2014 Oct 30];95(7):1504–10. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12237919
  3. Shenkier T. Primary Central Nervous System Lymphoma. In: Crowther MA, Ginsberg J, Schunemann H, Lottenberg R, editors. Evidence-based Hematology. 2008. p. 317–24.
  4. Thiel E, Korfel A, Martus P, Kanz L, Griesinger F, Rauch M, et al. High-dose methotrexate with or without whole brain radiotherapy for primary CNS lymphoma (G-PCNSL-SG-1): a phase 3, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol [Internet]. Elsevier Ltd; 2010 Nov [cited 2014 Jan 22];11(11):1036–47. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20970380
  5. Ferreri AJM, Reni M, Foppoli M, Martelli M, Pangalis GA, Frezzato M, et al. High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma : a randomised phase 2 trial. 2009;374.
  6. Colombat P, Lemevel a, Bertrand P, Delwail V, Rachieru P, Brion a, et al. High-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation as first-line therapy for primary CNS lymphoma in patients younger than 60 years: a multicenter phase II study of the GOELAMS group. Bone Marrow Transplant [Internet]. 2006 Sep [cited 2014 Jan 26];38(6):417–20. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16951691
  7. Montemurro M, Kiefer T, Schüler F, Al-Ali HK, Wolf H-H, Herbst R, et al. Primary central nervous system lymphoma treated with high-dose methotrexate, high-dose busulfan/thiotepa, autologous stem-cell transplantation and response-adapted whole-brain radiotherapy: results of the multicenter Ostdeutsche Studiengruppe Hamato-Onkol. Ann Oncol [Internet]. 2007 Apr [cited 2014 Oct 10];18(4):665–71. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17185743

Resultados de la busqueda y estudios seleccionados

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Resumen de la evidencia

Calidad de la evidencia

Se realizó una búsqueda sistemática de literatura para cada una de las combinaciones de tratamiento a evaluar, con el objetivo de determinar el tratamiento más efectivo y seguro, en individuos mayores de 18 años con diagnóstico confirmado de linfoma B difuso de células grandes primario de sistema nervioso. La estrategia de búsqueda utilizada para la ubicación de las revisiones sistemáticas y de los estudios primarios se encuentra en el anexo 4 de la GPC. El proceso de selección de la evidencia se encuentra en el anexo 5 de la GPC.
Para calificar la calidad de la evidencia se utilizó la metodología GRADE para revisiones sistemáticas y se evaluó el riesgo de sesgo tanto de las revisión sistemática como de los ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) con la herramienta SIGN correspondiente. El resultado de estas evaluaciones se encuentra disponible en el anexo 4 de la GPC.

La búsqueda inicial no identificó ninguna revisión sistemática de calidad aceptable y se procedió entonces a la búsqueda de estudios primarios. La búsqueda arrojó 1711 estudios y después del proceso inicial de selección por título y resumen se obtuvo un total de 19 artículos; luego de seleccionar por texto completo, se incluyó un ECA fase III publicado en 2010.

Descripción de la evaluación de la evidencia

Los estudios evaluados fueron clasificados en uno de tres posibles grupos de intervención: aquellos que utilizaban modalidades combinadas de tratamiento con quimioterapia seguida de radioterapia holo-encefálica contra quimioterapia sola; aquellos que utilizaban regímenes de quimioterapia con metotrexate solo contra aquellos que utilizaban combinaciones de metotrexate con otros agentes y finalmente los estudios que compararan cualquiera de estas modalidades seguido o no de trasplante autólogo.

En el primer grupo de intervención (Quimioterapia sola comparada con quimioterapia seguida de radioterapia holo-encefálica) no se identificaron revisiones sistemáticas. Se identificó un ensayo clínico aleatorizado de aceptable calidad metodológica de acuerdo a SIGN el cual fue incluido luego de la revisión en texto completo (4).

Para el segundo grupo de intervención (Quimioterapia con dosis altas de metotrexate solo comparado con quimioterapia con dosis altas de metotrexate combinado con otros agentes), no se identificaron revisiones sistemáticas o ensayos clínicos fase III. Se identificó un ensayo fase II aleatorizado (5) de aceptable calidad metodológica el cual se presenta en el texto.

Para el tercer grupo de intervención (Quimioterapia o Quimio-radioterapia seguida de trasplante autólogo de células progenitoras de sangre periférica) no se identificaron revisiones sistemáticas o ensayos clínicos fase III. Fueron identificados dos ensayos fase II (6,7), cuyos resultados se presentan en el texto.

texto_completo


RECOMENDACIONES PRELIMINARES

No.

Recomendacion

No. 1 Recomendacion 1 El tratamiento con dosis altas de metotrexate sin radioterapia tiene menor toxicidad neurológica tardía que el tratamiento combinado y se relaciona con una menor supervivencia libre de progresión pero sin diferencias en la supervivencia global y su uso se recomienda. .
No. 2 Recomendacion 2 La combinación de quimioterapia con altas dosis de metotrexate combinada con otros agentes se relaciona con mejores tasas de respuesta y supervivencia pero con una alta toxicidad hematológica. No se puede formular una recomendación preliminar y su uso debe ser discutido en el consenso. .
No. 3 Recomendacion 3 No es posible con la evidencia disponible formular una recomendación respecto al uso de trasplante autólogo como parte de la terapia frontal en pacientes con LPSNC y debe discutirse en el consenso. .

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