Cual es la estrategia de tratamiento mas segura y efectiva para pacientes con LLA cromosoma Philadelfia positivo (+)?


ESTRUCTURA PICO

Poblacion

Exposicion o Intervencion

Comparacion

Desenlaces

Definicion Pacientes mayores de 18 anos con diagnostico confirmado de LLA cromosoma philadelphia positivo (+)
  1. Quimioterapia mas imatinib
  2. Quimioterapia mas dasatinib
  3. Quimioterapia mas nilotinib
  4. Ponatinib
  5. Trasplante alogenico de donantes relacionados
  6. Trasplante alogenico de donantes no relacionados
  1. Quimioterapia sola
  2. No trasplante
  1. Características operativas de las pruebas(sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo)
  2. Supervivencia libre de evento
  3. Supervivencia global
  4. Eventos adversos

Introduccion / Justificacion

El tratamiento con quimioterapia convencional es altamente efectivo en inducir remision en los pacientes con leucemia aguda. Las tasas de remision completa (RC) con los esquemas actuales de tratamiento en pacientes con leucemia linfoblastica aguda (LLA), varian entre el 60% y el 90% (1) con diferencias en funcion de caracteristicas como la edad, la citogenetica y las alteraciones moleculares de la clona tumoral (2). Aun con estas altas tasas de remision, la supervivencia global (SG) y libre de enfermedad (SLE) a largo plazo siguen siendo insatisfactorias (2) (3). La citogenetica se ha establecido como una de las principales caracteristicas pronosticas en pacientes con LLA y esto ha derivado de forma reciente en una modificacion de la clasificacion de la LLA propuesta por la OMS en donde los pacientes con LLA con anormalidades citogeneticas especificas se agrupan en categorias independientes. (4).
Dentro de esta clasificacion los pacientes con presencia de t(9;22)(q34;q11.2) la cual fusiona los genes BCR y ABL produciendo el que se ha denominado “cromosoma filadelfia”, es reconocida como una enfermedad independiente con un pronostico adverso. Un que incluyo 200 pacientes con LLA entre 15 y 65 anos, analizo el pronostico de los pacientes de acuerdo a las caracteristicas citogeneticas encontrando que la presencia de t(9;22)o fusion BCR-ABL se presento en el 26% de los pacientes y fue el grupo con peor pronostico y con un mayor riesgo de morir por la enfermedad (HR) de 3.45 (IC 95%, 1.88-6.31) (5).

El pobre pronostico que confiere la presencia de esta anormalidad citogenetica ha sido validado por los resultados obtenidos en otros estudios. La introduccion de los inhibidores de tirosina quinasa especificos para suprimir la funcion de la quinasa del ABL en combinacion con quimioterapia han demostrado mejorar las tasas de respuesta y la supervivencia de pacientes con LLA portadores de esta misma anormalidad genetica. (5 a 11).
Es por tanto necesario definir basado en la mejor evidencia disponible, cual es el esquema de tratamiento que confiere mejores resultados en pacientes con esta anormalidad citogenetica.

Bibliografia introduccion

  1. Bassan R, Hoelzer D. Modern therapy of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol [Internet]. 2011 Feb 10 [cited 2014 Jan 27];29(5):532–43. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220592
  2. Röllig C, Bornhäuser M, Thiede C, Taube F, Kramer M, Mohr B, et al. Long-term prognosis of acute myeloid leukemia according to the new genetic risk classification of the European LeukemiaNet recommendations: evaluation of the proposed reporting system. J Clin Oncol [Internet]. 2011 Jul 10 [cited 2014 Jan 26];29(20):2758–65. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21632498
  3. Milligan DW, Grimwade D, Cullis JO, Bond L, Swirsky D, Craddock C, et al. Guidelines on the management of acute myeloid leukaemia in adults. Br J Haematol. 2006 Nov;135(4):450–74.
  4. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri S, Stein H, et al. WHO Classification of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. WHO Classification of tumorsof Hematopoietic and Lymphoid Tissues. 2008.
  5. Pullarkat V, Slovak ML, Kopecky KJ, Forman SJ, Appelbaum FR. Impact of cytogenetics on the outcome of adult acute lymphoblastic leukemia: results of Southwest Oncology Group 9400 study. Blood [Internet]. 2008 Mar 1 [cited 2014 Jan 17];111(5):2563–72. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2254550&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
  6. Cimino G, Elia L, Mancini M, Annino L, Anaclerico B, Fazi P, et al. Clinico-biologic features and treatment outcome of adult pro-B-ALL patients enrolled in the GIMEMA 0496 study: absence of the ALL1/AF4 and of the BCR/ABL fusion genes correlates with a significantly better clinical outcome. Blood [Internet]. 2003 Sep 15 [cited 2014 Feb 1];102(6):2014–20. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12791662
  7. De Labarthe A, Rousselot P, Huguet-Rigal F, Delabesse E, Witz F, Maury S, et al. Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: results of the GRAAPH-2003 study. Blood [Internet]. 2007 Feb 15 [cited 2014 Feb 1];109(4):1408–13. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17062730
  8. Dombret H, Gabert J, Boiron J-M, Rigal-Huguet F, Blaise D, Thomas X, et al. Outcome of treatment in adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia--results of the prospective multicenter LALA-94 trial. Blood [Internet]. 2002 Oct 1 [cited 2014 Jan 14];100(7):2357–66. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12239143
  9. Gleibetaner B. Leading prognostic relevance of the BCR-ABL translocation in adult acute B-lineage lymphoblastic leukemia: a prospective study of the German Multicenter Trial Group and confirmed polymerase chain reaction analysis. Blood [Internet]. 2002 Mar 1 [cited 2014 Jan 14];99(5):1536–43. Available from: http://www.bloodjournal.org/cgi/doi/10.1182/blood.V99.5.1536
  10. Thomas D a, Faderl S, Cortes J, O’Brien S, Giles FJ, Kornblau SM, et al. Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood [Internet]. 2004 Jun 15 [cited 2014 Jan 14];103(12):4396–407. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14551133
  11. Thomas X, Boiron J-M, Huguet F, Dombret H, Bradstock K, Vey N, et al. Outcome of treatment in adults with acute lymphoblastic leukemia: analysis of the LALA-94 trial. J Clin Oncol [Internet]. 2004 Oct 15 [cited 2014 Jan 17];22(20):4075–86. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15353542

Resultados de la busqueda y estudios seleccionados

p7lla


Resumen de la evidencia

Calidad de la evidencia


La busqueda no arrojo una revision sistematica de calidad aceptable. Las que se identificaron no cumplian con los criterios de inclusion de la pregunta PICO y fueron excluidas
En la busqueda de estudios primarios se encontraron 92 referencias de las cuales por criterios de inclusion se evaluaron solo 6 estudios. Los estudios incluidos son ensayos clinicos controlados fase I y fase II y evaluaron los siguientes esquemas quimioterapeuticos
  1. Dasatinib + Hiper-CVAD
  2. GMALL 06/99 y 07/03 con Imatinib
  3. Nilotinib
  4. LALA-94
  5. UKALLXII/ECOG2993 + Imatinib
  6. GRAAPH 2003 + Imatinib
  7. texto_completo


    RECOMENDACIONES PRELIMINARES

    No.

    Recomendacion

    No. 1 Recomendacion 1 La adicion de imatinib o dasatinib al tratamiento con quimioterapia de induccion y consolidacion mejora las tasas de remision y supervivencia en pacientes con LLA Ph + por lo que su uso se recomienda
    No. 2 Recomendacion 2 Basado en la evidencia disponible se recomienda que el imatinib o el dasatinib sea incluido de manera temprana durante el tratamiento, tan pronto se tenga confirmacion de la presencia de la t(9;22) o de la fusion BCR-ABL detectada por metodos moleculares
    No. 3 Recomendacion 3 Basado en la evidencia disponible, no se recomienda el uso de nilotinib para tratamiento inicial de pacientes con LLA Ph+
    No. 4 Recomendacion 4 Los pacientes con LLA Ph+ que se consideren candidatos a trasplante alogenico deben iniciar de manera temprana la busqueda de un donante intrafamiliar identico y en aquellos en que el mismo no este disponible, de un donante identico no emparentado.
    No. 5 Recomendacion 5 La consolidacion con trasplante alogenico de un donante intrafamiliar identico o de un donante identico no emparentado se relaciona con una mejor supervivencia global y libre de enfermedad a largo plazo en esta poblacion de pacientes y su uso se recomienda en aquellos pacientes en que sus condiciones clinicas lo permitan, siendo recomendable realizarlo en lo posible luego del logro de remision completa.

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