Cuáles son las pruebas para el seguimiento y los tiempos óptimos de realización de las mismas, en pacientes con LMC tratados con inhibidores de tirosina quinasa?


ESTRUCTURA PICO

Exposicion o Intervencion

Comparacion

Desenlaces

Población adulta con diagnóstico confirmado de LMC tratados con inhibidores de tirosina quinasa
  1. Citogenética convencional cada 3 meses
  2. Biología molecular (PCR) cada 3 meses
  1. Citogenética cada 12 meses
  2. Citogenética cada 6 meses
  3. Biología molecular (PCR) cada 6 meses
  • Tasa de respuesta citogenética completa
  • Tasa de respuesta molecular mayor
  • Tasa de respuesta hematológica completa
  • Supervivencia global
  • Supervivencia libre de evento

Introduccion / Justificacion

Los pacientes con diagnóstico de Leucemia mieloide cronica (LMC) portan el cromosoma Philadelphia el cual es el producto de una traslocación recíproca entre el gen Abelson (ABL1) en el cromosoma 9 y el gen breakpoint cluster region (BCR) en el cromosoma 22. El gen de fusión resultante produce una tirosina quinasa con actividad constitutiva la cual es requerida para iniciar, propagar y mantener el fenotipo leucémico en los pacientes con esta condición (10). Con la introducción del tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa (ITKs) que hacen blanco en la quinasa constitutivamente activa del gen de fusión BCR-ABL1, el pronóstico de los pacientes ha mejorado de manera significativa y son considerados actualmente el tratamiento estándar.
Los altos niveles de respuesta que se logran con este tipo de medicamentos ha derivado en la posibilidad de lograr niveles cada vez más profundos de respuesta, pasando del logro de respuesta hematológica completa a la respuesta citogenética completa y finalmente a la respuesta molecular mayor o la enfermedad molecularmente indetectable, existiendo evidencia de que el logro de estas respuesta en puntos específicos en el tiempo tiene implicaciones pronósticas.

La utilización de diferentes pruebas para detectar el gen anormal (citogenética convencional y pruebas moleculares basadas en PCR cuantitativa en tiempo real) en determinados momentos en el tiempo puede definir la calidad de la respuesta y ser un elemento determinante para realizar modificaciones tempranas del tratamiento que permitan mejorar el pronóstico a largo plazo (11).

Para responder a la pregunta de cuales son las pruebas para el seguimiento de pacientes con LMC tratados con ITKs y los tiempos óptimos de realización de las mismas, se realizó una revisión sistemática de la literatura cuyos resultados se presentan a continuación.

Bibliografia

  1. Wang L, Pearson K, Ferguson JE, Clark RE. The early molecular response to imatinib predicts cytogenetic and clinical outcome in chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2003 Mar;120(6):990-9.
  2. Qin YZ, Jiang Q, Jiang H, Li JL, Li LD, Zhu HH, et al. Which method better evaluates the molecular response in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia patients with imatinib treatment, BCR-ABL(IS) or log reduction from the baseline level? Leuk Res. 2013 Sep;37(9):1035-40.
  3. Press RD, Love Z, Tronnes AA, Yang R, Tran T, Mongoue-Tchokote S, et al. BCR-ABL mRNA levels at and after the time of a complete cytogenetic response (CCR) predict the duration of CCR in imatinib mesylate-treated patients with CML. Blood. 2006 Jun 1;107(11):4250-6.
  4. Paschka P, Muller MC, Merx K, Kreil S, Schoch C, Lahaye T, et al. Molecular monitoring of response to imatinib (Glivec) in CML patients pretreated with interferon alpha. Low levels of residual disease are associated with continuous remission. Leukemia. 2003 Sep;17(9):1687-94.
  5. Merx K, Muller MC, Kreil S, Lahaye T, Paschka P, Schoch C, et al. Early reduction of BCR-ABL mRNA transcript levels predicts cytogenetic response in chronic phase CML patients treated with imatinib after failure of interferon alpha. Leukemia. 2002 Sep;16(9):1579-83.
  6. Martinelli G, Iacobucci I, Rosti G, Pane F, Amabile M, Castagnetti F, et al. Prediction of response to imatinib by prospective quantitation of BCR-ABL transcript in late chronic phase chronic myeloid leukemia patients. Ann Oncol. 2006 Mar;17(3):495-502.
  7. Hanfstein B, Muller MC, Hehlmann R, Erben P, Lauseker M, Fabarius A, et al. Early molecular and cytogenetic response is predictive for long-term progression-free and overall survival in chronic myeloid leukemia (CML). Leukemia. 2012 Sep;26(9):2096-102.
  8. Furukawa T, Narita M, Koike T, Takai K, Nagai K, Kobayashi M, et al. Clinical value of assessing the response to imatinib monitored by interphase FISH and RQ-PCR for BCR-ABL in peripheral blood for long-term survival of chronic phase CML patients: results of the Niigata CML-multi-institutional co-operative clinical study. Int J Hematol. 2011 Mar;93(3):336-43.
  9. Hehlmann R, Lauseker M, Jung-Munkwitz S, Leitner A, Muller MC, Pletsch N, et al. Tolerability-adapted imatinib 800 mg/d versus 400 mg/d versus 400 mg/d plus interferon-alpha in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011 Apr 20;29(12):1634-42.
  10. Press RD, Kamel-Reid S, Ang D. BCR-ABL1 RT-qPCR for monitoring the molecular response to tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia. J Mol Diagn [Internet]. American Society for Investigative Pathology; 2013 Sep [cited 2014 Nov 2];15(5):565–76. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23810242
  11. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, Hochhaus A, Soverini S, Apperley JF, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood [Internet]. 2013 Aug 8 [cited 2014 Jan 26];122(6):872–84. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23803709
  12. Marin D, Ibrahim AR, Lucas C, Gerrard G, Wang L, Szydlo RM, et al. Assessment of BCR-ABL1 transcript levels at 3 months is the only requirement for predicting outcome for patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol [Internet]. 2012 Jan 20 [cited 2014 Sep 19];30(3):232–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22067393

Resultados de la busqueda y estudios seleccionados

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Resumen de la evidencia

Calidad de la evidencia

LLa evidencia seleccionada para contestar esta pregunta proviene de 9 estudios observacionales de factores pronósticos (1-8) y (12), 4 de los cuales fueron anidados en ensayos clínicos (1, 6-8). El nivel de evidencia aportado varía de 2- a 2++. En el caso de la evidencia 2- y 2+ (1, 2, 4-8), las principales debilidades metodológicas de los estudios son la falta de control de posibles variables de confusión o la falta de reporte de intervalos de confianza.
El objetivo de los estudios incluidos fue evaluar en pacientes con leucemia mieloide crónica en tratamiento con Imatinib, la asociación entre respuesta molecular temprana, y supervivencia global (7), supervivencia libre de progresión (1, 3, 7, 8), riesgo de recaída (4) o respuesta citogenética (1, 5, 6). Algunos de los estudios seleccionados, adicionalmente evaluaron la asociación entre respuesta citogenética y supervivencia global (6-8), la supervivencia libre de progresión (8) y el riesgo de progresión (6). Los tiempos de monitoreo fueron variables entre los estudios.

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RECOMENDACIONES PRELIMINARES

No.

Recomendacion

No. 1 Recomendacion 1 La respuesta citogenética es el principal determinante del pronóstico y se recomienda su utilización al momento del diagnóstico y para el seguimiento a los 3, 6 y 12 meses o hasta lograr respuesta citogenética completa. En los centros en los que no se cuente con una prueba de PCR cuantitativa tiempo real validada para uso como herramienta de diagnóstico in vitro y estandarizada se recomienda el seguimiento con citogenética convencional cada 6 meses.
No. 2 Recomendacion 2 En los centros donde se cuente con pruebas de PCR cuantitativa en tiempo real con las características anteriormente mencionadas se recomienda su realización a intervalos de 3 meses desde el momento del diagnóstico y durante todo el periodo de tratamiento.
No. 3 Recomendacion 3 LLos pacientes que presenten perdida de la respuesta molecular mayor, deben ser objeto de una nueva prueba a las 4 semanas y en los casos en que la misma sea verificada se recomienda realizar estudio citogenético en médula ósea para descartar evolución clonal.
No. 4 Recomendacion 4 Se debe realizar estudio citogenético en médula ósea en todos los casos con pérdida de la respuesta hematológica o evolución a fase acelerada o crisis blástica para determinar la presencia de evolución clonal.

Por favor diligencie la encuesta respecto a las recomendaciones. Ingrese con la clave que le fue enviada a su correo electronico

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