Cual es la terapia de mantenimiento mas efectiva y segura, posterior al logro de respuesta completa, en individuos mayores de 18 anos con diagnostico confirmado de linfoma B difuso de celulas grandes?

buenapractica


Que es un punto de buena practica clinica ?

"On occasion, guideline development groups find that there is an important practical point that they wish to emphasise but for which there is not, nor is there likely to be, any research evidence. This will typically be where some aspect of treatment is regarded as such sound clinical practice that nobody is likely to question it (it could be regarded as clinical common sense). These are shown in the guideline as Good Practice Points (GPP)" fuente SIGN 50


Dr. Leonardo Enciso Miembro grupo elaborador sub-guia de Linfoma B Difuso de celula grande

El pronostico de los pacientes con Linfoma No Hodgkin B Difuso de Celula Grande (LBDCG) ha mejorado de forma significativa en los anos recientes. La adicion del rituximab a la quimioterapia basada en antraciclinas ha demostrado mejorar la supervivencia global y libre de progresion de los pacientes con esta condicion, y este beneficio se ha encontrado en pacientes clasificados en todos los grupos de riesgo, identificados por el Indice Pronostico Internacional (IPI) (1), asi como en pacientes mayores y menores de 60 anos (2) (3) (4).
Aun con los buenos resultados obtenidos por estas estrategias de tratamiento, un porcentaje significativo de los pacientes con LBDCG recae. El seguimiento a diez anos de los pacientes incluidos en el estudio LNH-98.5 el cual aleatorizo 399 pacientes entre 60 y 80 anos con diagnostico de novo de LBDCG a 8 ciclos de CHOP o el mismo esquema mas rituximab, mostro que de los pacientes que lograron remision completa (75% en el grupo de R-CHOP y 63% en el grupo de CHOP), 204 tuvieron progresion de la enfermedad (80 (39.6%) en el brazo de R-CHOP y 124 (62.9%) en el brazo de CHOP ), con una mediana de supervivencia libre de progresion de 4.8 y 1.2 anos en el grupo con y sin rituximab respectivamente. Adicionalmente, el 87% de los casos en que la enfermedad progreso se presentaron en los primeros tres anos de seguimiento (5). La utilizacion de estrategias para prolongar la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global, han sido evaluadas en otros tipos histologicos como el Linfoma Folicular. El estudio de Salles et al. (2011), el cual incluyo 1217 pacientes con diagnostico de Linfoma Folicular no tratado de los cuales 1019 que lograron remision completa o parcial luego del tratamiento con inmuno-quimioterapia de primera linea fueron asignados aleatoriamente a recibir dos anos de mantenimiento con rituximab (375mgs/m2 por dos cada dos meses) u observacion. Con una mediana de seguimiento de 36 meses, la supervivencia libre de progresion de los pacientes asignados al mantenimiento con rituximab fue de 74.9% contra 57.6% en el grupo de observacion (Hazard ratio [HR] 0.55, 95% IC 0.44-0.68, p menor de 0.0001) (6). La informacion presentada por estos estudios, ha constituido la base para el planteamiento de estrategias de mantenimiento en pacientes con LBDCG como una estrategia para mejorar la supervivencia libre de progresion.

De acuerdo con Michallet et al. (2012) y con las estrategias de tratamiento utilizadas actualmente en los pacientes con LBDCG, el escenario en el cual se plantea la adicion de mantenimiento puede ser: luego del tratamiento inicial con inmuno-quimioterapia o posterior a la realizacion de quimioterapia de rescate seguida de trasplante autologo (7). De igual forma, las estrategias de mantenimiento pueden ser clasificadas en la que utilizan rituximab y las que utilizan otros agentes. Los estudios de mantenimiento con rituximab en pacientes con LBDCG luego de tratamiento con primera linea con inmuno-quimioterapia publicados a la fecha son escasos. El estudio de Habermann et al. (2006), incluyo 632 pacientes mayores de 60 anos con LBDCG no tratado, los cuales fueron asignados de forma aleatoria a tratamiento con quimioterapia CHOP o R-CHOP y aquellos que lograron remision completa o parcial, fueron objeto de una segunda aleatorizacion a mantenimiento con rituximab u observacion. El objetivo primario de este estudio fue la supervivencia libre de falla del tratamiento (FFS por sus siglas en ingles). En este estudio, la FFS a 3 anos fue estimada en 53% en el grupo de R-CHOP y 46% en CHOP (HR = 0.78 IC 95% 0.61-0.99). El beneficio de la adicion de la terapia de mantenimiento con rituximab fue diferente de acuerdo al tipo de induccion. Asi, la terapia de mantenimiento con rituximab prolongo la FFS despues del tratamiento inicial con quimioterapia CHOP pero no luego de R-CHOP. La supervivencia libre de progresion a 2 anos fue de 77%; 79%; 74% y 45% luego de induccion con R-CHOP; R-CHOP seguido de mantenimiento; CHOP seguido de mantenimiento y CHOP, sin demostrar entonces beneficio de la adicion de mantenimiento con rituximab en los pacientes tratados con R-CHOP en primera linea (8). Este estudio sin embargo tiene como limitacion un poder insuficiente basado en el numero de pacientes incluidos ne la segunda aleatorizacion.

El estudio AGMT NHL-13 es un ensayo clinico aleatorizado fase III que compara rituximab como mantenimiento contra observacion en pacientes con linfoma de celula B agresivo. Este estudio incluyo pacientes con diagnostico de LBDCG o linfoma folicular citologico 3b previamente no tratados quienes hubieran logrado respuesta completa o respuesta completa no confirmada con quimioterapia R-CHOP o similar, quienes fueron aleatorizados a tratamiento de mantenimiento con rituximab 375 mgs/m2 cada 2 meses por dos anos u observacion. El objetivo primario fue la supervivencia libre de evento (EFS) y los objetivos secundarios la supervivencia global y libre de progresion. Los resultados de este estudio fueron presentados en el ano 2013 sin que a la fecha se hayan publicado los resultados finales. En total, 338 pacientes fueron asignados al grupo de rituximab y 345 al grupo de observacion. La EFS para el grupo de mantenimiento con rituximab fue de 80.1% contra 76.5% en el grupo de observacion (HR 0.78; IC 95% 0.57-1.08; p = 0.067). De acuerdo con estos resultados, el mantenimiento con rituximab no prolongo de forma estadisticamente significativa la EFS en pacientes con LBDCG o linfoma folicular grado 3b, si bien, existe una tendencia en favor y una disminucion en la incidencia acumulativa de recaida en el grupo que recibio mantenimiento (9)

La terapia de mantenimiento con agentes diferentes al rituximab en pacientes con LBDCG esta siendo explorada por varios estudios aleatorizados fase III los cuales en este momento se encuentran en curso. El estudio PILLAR2, incluye pacientes con LBDCG con IPI de 3 a mas que hayan logrado respuesta completa luego del tratamiento con quimioterapia R-CHOP los cuales son aleatorizados a tratamiento con RAD001 o placebo. El objetivo primario de este estudio es la supervivencia libre de enfermedad y espera completarse en el ano 2018 (www.clinicaltrials.gov NCT00790036). El estudio REMARC es un ensayo clinico aleatorizado de fase III controlado con placebo, disenado para explorar el efecto de la terapia de mantenimiento con lenalidomide en pacientes con LBDCG tratados con R-CHOP y que respondieron a la terapia de induccion. El objetivo primario de este estudio es la supervivencia libre de progesion y espera completarse en el ano 2017 (www.clinicaltrials.gov NCT01122472).



BIBLIOGRAFIA

  1. Coiffier B, Lepage E, Brière J et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. New England Journal of Medicine. 2002;346:235-242
  2. Pfreundschuh M, Trümper L, Österborg A et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. The lancet oncology. 2006;7:379-391
  3. Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M et al. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). The lancet oncology. 2008;9:105-116
  4. Ketterer N, Coiffier B, Thieblemont C et al. Phase III study of ACVBP versus ACVBP plus rituximab for patients with localized low-risk diffuse large B-cell lymphoma (LNH03-1B). Ann Oncol. 2013;24:1032-1037
  5. Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E et al. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte. Blood. 2010;116:2040-2045
  6. Salles G, Seymour JF, Offner F et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2011;377:42- 51
  7. Michallet AS, Lebras L, Coiffier B. Maintenance therapy in diffuse large B-cell lymphoma. Curr Opin Oncol. 2012;24:461-465
  8. Habermann TM, Weller EA, Morrison VA et al. Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2006;24:3121-3127
  9. Jaguer U. Rituximab maintenance treatment versus observation in patients with aggressive B-cell lymphoma: results of the AGMT-NHL13 trial. Proc. ICML 2013. Abstract 119
  10. RECOMENDACIONES PRELIMINARES

    No.

    Recomendacion

    No. 1 Recomendacion 1 El mantenimiento con rituximab en pacientes con Linfoma B Difuso de Celula Grande que logran respuesta completa luego de tratamiento de primera linea con un regimen de inmuno- quimioterapia (R-CHOP o similares) no ha demostrado beneficio en la supervivencia global o libre de evento y su uso no se recomienda.
    No. 2 Recomendacion 2 Los agentes orales como el lenalidomide y otros se encuentran en experimentacion y no se recomienda su utilizacion fuera de ensayos clinicos

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