Cual es el esquema de induccion de remision mas seguro y efectivo para pacientes mayores de 60 anos con LMA no promielocitica?


ESTRUCTURA PICO

Poblacion

Exposicion o Intervencion

Comparacion

Desenlaces

Definicion Poblacion adulta con diagnostico confirmado de LMA no promielocitica entre 18 y 60 anos
  1. Citarabina
  2. Quimioterapia convencional + clorafarabina
  3. Azacitidina
  4. Decitabine
  5. Quimioterapia convencional + gemtuzumab
  1. Quimioterapia convencional:[Citarabina + Antraciclina (Daunorrubicina Idarrubicina Mitoxantrone) +/- etoposido]
  1. Supervivencia global
  2. Supervivencia libre de evento
  3. Tasa de remision completa
  4. Toxicidad

Introduccion / Justificacion

La leucemia mieloide aguda de los pacientes mayores de 60 anos difiere en sus caracteristicas con los pacientes mas jovenes siendo mas frecuente la presentacion de alteraciones citogeneticas de alto riesgo, frecuentemente progresion de una mielodisplasia y expresion mas alta de gen de multiresistencia a drogas haciendo que las tasas de respuesta al tratamiento inicial sean menores. Asi mismo es mas frecuente que tengan un mayor numero de comorbilidades, un estado funcional mas comprometido lo cual lleva a una mortalidad relacionada con el tratamiento mas elevada que en pacientes jovenes.(1,2)
En los ultimos anos se ha explorado la posibilidad de uso de nuevos agentes con diferentes mecanismos de accion que puedan lograr vencer la resistencia intrinseca de esta enfermedad con menor toxicidad y muertes asociadas al tratamiento como agentes hipometilantes, nuevos analogos de purina o gentuzumab.

Se quiere evaluar la eficacia del tratamiento de induccion en leucemia mieloide aguda en pacientes mayores de 60 anos en terminos de remision completa y si esto conlleva una mejoria en supervivencia global y libre de evento comparando nuevos agentes clofarabina, azacitidina, decitabina o gentuzumab con quimioterapia convencional con antraciclico y citarabina y si puede producir una menor toxicidad que el tratamiento convencional.

Bibliografia introduccion

  1. Farag SS, Archer KJ, Mrozek K, et al. Pretreatment cytogenetics add to other prognostic factors predicting complete remission and long-term outcome in patients 60 years of age or older with acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 8461. Blood 2006;108:63–73.
  2. Leite C, Kopecky K,Godwin J.Acute myeloid leucemia in the elderly: Assesment of multidrug resistance(MDR1) and cytogenetics distinguishes biologic subgroups with remarkably distinctct responses to estandar chemotherapy. A southwest oncology Group Study. Blood 1997;89:3323

  3. Resultados de la busqueda y estudios seleccionados

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    Resultados de la busqueda y estudios seleccionados

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    Resumen de la evidencia

    Calidad de la evidencia


    La busqueda arrojo una revision sistematica de calidad aceptable y 15 estudios primarios de intervencion, tres de alta calidad, siete de aceptable calidad y cinco de calidad menor que aceptable de acuerdo al sistema de evaluacion SIGN.

    La comparacion entre dosis altas (HDAraC) y estandar (SDAraC) incluyo una revision sistematica y seis estudios de intervencion primarios. La revision sistematica de Kern 2005 (1) incluyo tres ensayos clinicos y obtuvo una calificacion de 1+ (SIGN) porque no presento los estudios incluidos y excluidos y no reviso la posibilidad de sesgo de publicacion. La calidad del desenlace tasa de remision completa fue moderada (GRADE) por evidencia indirecta seria en uno de los estudios seleccionados (Weick 1996) (2) que incluyo pacientes mayores de 60 anos y una dosis mas baja de AraC. La supervivencia global y libre de evento fueron calificados como de baja calidad por imprecision y evidencia indirecta. Los de toxicidad tuvieron una calidad de moderada a alta. La tasa de infecciones fue calificada como moderada calidad por reportar resultados imprecisos.

    Solamente un estudio primario fue de alta calidad (Lowenberg 2011) (3). Dillman 1991 (4) no deja claro si su analisis fue por intencion de tratar y Buchner 2006 (5) presenta un imbalance en la variable blastos en la medula osea que no es abordada por los autores. En ninguno de los dos queda claro el metodo de ocultamiento de la asignacion. Mantovani (6) y Lowenthal (7) no fueron aleatorizados y no ajustaron el desenlace por los imbalances en los factores pronosticos; Petersdorf (8) es una serie de casos sin grupo control. Estos últimos 3 estudios recibieron una calificacion menor a aceptable.

    Para las demas comparaciones no se encontraron revisiones sistematicas. En los estudios primarios con cladribine hubo dos estudios de alta calidad, escritos por el mismo autor (Holowiecki 2004 y 2012). En la comparacion con fludarabina hubo dos estudios de alta calidad (Russo 2005, Holowieki 2012) (9,10); el de Clavio (11) fue una serie de casos y recibio una calificacion menor a aceptable. Con gentuzumab hubo dos estudios de alta calidad, uno de aceptable y otro de calidad menor que aceptable. El de Castaigne 2012 (12) (calidad alta) mostraba un imbalance de edad y sexo que probablemente no confunda los resultados. Kell 2003 (13) es una serie de casos y Petersdorf 2013 (14) fue suspendido por el comite interino. De la comparacion con clofarabine no se encontraron revisiones sistematicas o estudios primarios de intervencion.

    El metaanalisis de Kern 2005 (1) de 3 ensayos clinicos aleatorizados (n=1691) no encuentra diferencias estadisticamente significativas en la tasa de remision completa. Los experimentos clinicos realizados por Dillman 1991 (4) y Burnett 2010 (15) (200mg/m2/d vs. dosis estandar 100mg/m2/d), Buchner 2006 (5) (3g/m2/d vs. dosis estandar) y Lowenberg 2011 (3) (1g/m2/d vs 200mg/m2/d) tampoco encontraron diferencias en este desenlace.

    Las diferencias de medianas ponderadas en el metaanalisis de Kern (1) fueron estadisticamente significativas para la supervivencia global y libre de recurrencia a 4 anos. Sin embargo, presentan intervalos de confianza muy amplios que disminuyen la calidad de los resultados. Por el contrario, Buchner 2006 (5), Dillman 1991 (4), Lowenberg 2011 (3) y Burnett 2010 (15), no encuentran diferencias estadisticamente significativas en la supervivencia global a 3, 5 y 8 anos entre los grupos. Dillman y cols. (4) no reportan diferencias en la supervivencia libre de evento a 5 anos.

    Las infecciones severas, nausea y vomito y toxicidad del SNC fueron mas frecuentes en el grupo de HDAraC comparado con el de SDAraC en el metaanalisis de Kern. En los estudios primarios los resultados son controversiales. Lowenberg encuentra diferencias estadisticamente significativas en desenlaces como recuperacion del conteo de neutrofilos y plaquetas, numero de noches en el hospital, numero de transfusiones de plaquetas y efectos adversos grado 3 y 4. Tambien se encontro una tendencia no significativa de muerte durante la induccion en contra de la terapia con HDAraC. Las diferencias en efectos adversos grado 3 y 4 no fueron significativas. Burnett 2010 encuentra diferencias en la recuperacion de neutrofilos y plaquetas y mayor toxicidad gastrointestinal. Dillman 1991 (4) reporta mas muertes relacionadas con el tratatamiento en el grupo de HDAraC (p=0,04). Buchner 2006 no encuentra diferencias en eventos adversos entre los grupos.

    texto_completo


    RECOMENDACIONES PRELIMINARES

    No.

    Recomendacion

    No. 1 Recomendacion 1 No se recomienda el uso de Gentuzumab como parte de esquema de induccion en pacientes adultos mayores de 60 anos con leucemia mieloide aguda. Fortaleza Debil Direccion En contra Calidad de evidencia+++ B>
    No. 2 Recomendacion 2 No se recomienda el uso de Decitabina como tratamiento de induccion en pacientes con leucemia mieloide aguda mayores de 60 anos FortalezaDebil Direccion En contra Calidad de evidencia +++ B
    No. 3 Recomendacion 3 No se recomienda el uso de Azacitidina en el tratamiento de induccion en pacientes mayores de 60 anos con leucemia mieloide aguda. Fortaleza Debil Direccion Negativa Calidad de evidencia+++ B
    No. 4 Recomendacion 4 No se recomienda el uso de clofarabina en el tratamiento de induccion de leucemia mieloide aguda en pacientes mayores de 60 anos FortalezaFuerte Direccion En contra Calidad de evidencia +++ B

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