Cuál es el tratamiento de elección en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase acelerada y crisis blástica?


ESTRUCTURA PICO

Exposicion o Intervencion

Comparacion

Desenlaces

Población adulta con diagnóstico confirmado de LMC en fase acelerada y crisis blástica
  • Imatinib con o sin quimioterapia
  • Nilotinib con o sin quimioterapia
  • Dasatinib con o sin quimioterapia
  • Ponatinib con o sin quimioterapia
  1. Supervivencia global
  2. Tasa de respuesta citogenética completa
  3. Tasa de respuesta hematológica completa
  4. Toxicidad

Introduccion / Justificacion

La crisis blástica representa la fase evolutiva final de la leucemia mieloide crónica (LMC). Se han descrito típicamente tres fases diferentes de esta neoplasia mieloproliferativa(1):


La definición de crisis blástica utilizada ha sido objeto de controversia. De acuerdo con la Clasificación de los tumores del tejido hematopoyético y linfoide de la Organización Mundial de la Salud (1) la crisis blástica es definida como la presencia de 20% o mas de blastos en médula ósea o sangre periférica; la proliferación extramedular de blastos en sitio diferente al bazo o la presencia de grandes focos o grupos de blastos en la biopsia de médula ósea. Sin embargo y basado en las definiciones utilizadas en la mayoría de los estudios de inhibidores de tirosina quinasa (ITKs) la red europea de leucemias (European LeukemiaNet) define la crisis blástica como la presencia de blastos de 30% o más en médula ósea o sangre periférica y la presencia de proliferaciones de blastos extramedulares en sitio diferente del bazo (3).

Independiente de la definición utilizada, los pacientes que evolucionan a esta fase de la enfermedad tienen en general un pobre pronóstico. Los pacientes en crisis blástica que reciben tratamiento con quimioterapia convencional tienen una pobre respuesta al tratamiento y una supervivencia global corta. El uso de los inhibidores de tirosina quinasa como parte del tratamiento de todas las fases de la enfermedad ha mejorado significativamente el pronóstico de los pacientes con LMC y es considerado en este momento el estándar de tratamiento y la utilización de estos medicamentos para el tratamiento de crisis blástica ha sido explorado por varios estudios.

Si bien los resultados son superiores al tratamiento con quimioterapia el pronóstico sigue siendo desfavorable. Un estudio retrospectivo que incluyó los datos de 86 pacientes con LMC en crisis blástica quienes recibieron tratamiento con ITKs (n=45) o la misma estrategia seguida de trasplante alogénico (n=38) encontró que la supervivencia global a 4 años del grupo de pacientes tratado exclusivamente con ITKs era de 9.7% comparada con 46.7% en el grupo que fue llevado a trasplante. Para definir cual es entonces el tratamiento de elección en pacientes con LMC en crisis blástica, se realizó una revisión sistematica de la literatura cuyos resultados se presentan a continuación

Bibliografia

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri S, Stein H, et al. WHO Classification of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. WHO Classification of tumorsof Hematopoietic and Lymphoid Tissues. 2008.
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  3. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, Hochhaus A, Soverini S, Apperley JF, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood [Internet]. 2013 Aug 8 [cited 2014 Jan 26];122(6):872–84. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23803709
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  7. Deau B, Nicolini FE, Guilhot J, Huguet F, Guerci A, Legros L, et al. The addition of daunorubicin to imatinib mesylate in combination with cytarabine improves the response rate and the survival of patients with myeloid blast crisis chronic myelogenous leukemia (AFR01 study). Leuk Res [Internet]. 2011 Jun [cited 2014 Jan 26];35(6):777–82. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21145590
  8. Guilhot F, Apperley J, Kim D-W, Bullorsky EO, Baccarani M, Roboz GJ, et al. Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood [Internet]. 2007 May 15 [cited 2014 Jan 26];109(10):4143–50. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17264298
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  10. Palandri F, Castagnetti F, Testoni N, Luatti S, Marzocchi G, Bassi S, et al. Chronic myeloid leukemia in blast crisis treated with imatinib 600 mg: outcome of the patients alive after a 6-year follow-up. Haematologica. 2008 Dec;93(12):1792–6.
  11. Sawyers CL. Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II study. Blood [Internet]. 2002 May 15 [cited 2014 Jan 26];99(10):3530–9. Available from: http://www.bloodjournal.org/cgi/doi/10.1182/blood.V99.10.3530
  12. Talpaz M. Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study. Blood. 2002 Mar;99(6):1928–37.
  13. Sureda A, Carrasco M, Miguel M de, Martínez JA, Conde E, Sanz MA, et al. Imatinib mesylate as treatment for blastic transformation of Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukemia. J Hematol. 2003;88(11):1213–20.
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  15. Kantarjian H, Thomas D, O’Brien S, Cortes J, Giles F, Jeha S, et al. Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. Cancer [Internet]. 2004 Dec 15 [cited 2014 Jan 14];101(12):2788–801. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15481055

Resultados de la busqueda y estudios seleccionados

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Resumen de la evidencia

Calidad de la evidencia

Los estudios seleccionados para contestar a esta pregunta corresponden a 10 ensayos clínicos fase II, no aleatorizados, multicéntricos, de etiqueta abierta (4–13). Debido a que no corresponden a ensayos clínicos controlados o aleatorizados con un grupo de control, la calidad de todos los estudios revisados es no aceptable, sin embargo se presenta el resumen de esta evidencia dado a que estudios de mejor calidad que permitan responder a esta pregunta no fueron encontrados.
La totalidad de los estudios aborda una pregunta apropiada y claramente enfocada, relevante para la pregunta que se intenta responder. Igualmente todos los estudios evalúan de manera estándar, válida y confiable los desenlaces planteados. Los 11 ensayos corresponden a estudios multicéntricos, pero en ninguno es posible identificar si los resultados son comparables entre los diferentes sitios. En 3 ensayos se reporta la realización de análisis por intención a tratar (7,11,12), en los 7 ensayos restantes no es posible conocer la realización de este tipo de análisis.

Puesto que en ningún ensayo se realizó aleatorización, no aplica la evaluación de las variables de calidad que permiten minimizar los sesgos. Solo hubo pérdidas en 4 estudios (5,6,11,12) y todas son de menos del 10%.

Cuatro ensayos presentan resultados para dasatinib (4–6,8) y 6 ensayos para imatinib, 5 sin quimioterapia (9–13) y uno con quimioterapia (7). Uno de los ensayos presenta resultados para la combinacion de dasatinib o imatiib con quimioterapia. Para las otras tecnologías no se encontraron ensayos clínicos.

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RECOMENDACIONES PRELIMINARES

No.

Recomendacion

No. 1 Recomendacion 1 Los pacientes con LMC que evolucionen a fase acelerada durante el tratamiento con imatinib deben recibir tratamiento con un inhibidor de tirosina quinasa de segunda generación. Basado en la mejor evidencia disponible se recomienda tratamiento con dasatinib..
No. 2 Recomendacion 2 Los pacientes con LMC en crisis blástica y que sean candidatos a tratamientos intensivos deben recibir tratamiento con quimioterapia combinada con un inhibidor de tirosina quinasa. Basados en la mejor evidencia disponible se recomienda el uso de imatinib o dasatinib en combinación con quimioterapia, la cual debe ser con un protocolo diseñado para LLA o LMA según sea el caso.
No. 3 Recomendacion 3 Los pacientes con LMC en fase acelerada o crisis blástica presentan una reducción de la supervivencia y deben ser considerados candidatos a trasplante alogénico. Se recomienda realizar estudios de HLA tan pronto se verifique el diagnóstico y remitir a valoración en centros especializados.

Por favor diligencie la encuesta respecto a las recomendaciones. Ingrese con la clave que le fue enviada a su correo electronico

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