Cuál es el esquema de inducción de remisión mas seguro y efectivo para pacientes de 18 a 60 años con LMA no promielocitica?

ESTRUCTURA PICO

Poblacion

Exposicion o Intervencion

Comparacion

Desenlaces

Definicion Poblacion adulta con diagnostico confirmado de LMA no promielocitica entre 18 y 60 anos
  1. Dosis alta de citarabina (HiDAC o HD araC)
  2. Quimioterapia convencional + cladribine
  3. Quimioterapia convencional + fludarabina
  4. uimioterapia convencional+ clofarabine
  5. Quimioterapia convencional + gemtuzumab
  1. Quimioterapia convencional:[Citarabina + Antraciclina (Daunorrubicina Idarrubicina Mitoxantrone) +/- etoposido]
  1. Supervivencia global
  2. Supervivencia libre de evento
  3. Tasa de remision completa
  4. Toxicidad

Introduccion / Justificacion

El tratamiento de la leucemia mieloide aguda se ha dividido en quimioterapia de induccion y tratamiento post remision o de consolidacion. El primer paso para controlar la enfermedad es alcanzar remision completa de la enfermedad mediante el esquema de induccion, la cual puede estar influenciada por la edad del paciente, comorbilidades, condiciones que afecten el estado funcional o existencia de mielodisplasia previa.
Los regimenes de induccion para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda en pacientes menores de 60 anos no han presentado muchos cambios en los últimos 35 anos y son basados en la combinacion de citarabina con un antraciclico con los cuales se ha demostrado tasas de remision completa entre 60 y 80% incluyendo como antraciclinas principalmente daunorrubicina o idarrubicina .(1-5)

Con el aumento de la terapia de soporte se ha disminuido la mortalidad relacionada al tratamiento durante la induccion por lo cual se ha considerado que el uso de dosis altas de citarabina que ha demostrado su utilidad en manejo de consolidacion se pudiera utilizar de forma temprana en la induccion o uso de otros agentes combinados usados en tratamiento de rescate podrian servir en el contexto de tratamiento de induccion de remision.

Se quiere evaluar si intervenciones diferentes al uso convencional de citarabina y antraciclico pueden producir unas tasas mas altas de respuesta completa de la enfermedad que repercutan en mejoria en la supervivencia global y supervivencia libre de evento sin aumento mayor de la toxicidad. Las intervenciones a evaluar durante la induccion son las siguientes dosis altas de citarabina, o adicion de cladribine, fludarabina, clofarabina o gentuzumab a la quimioterapia convencional

Bibliografia introduccion

  1. Yates J,Glidewell O,Wiernik p. Cytosine arabinoside and daunorrubicin or adryamicin fot therapy of acute myelocytic leukemia: A CALGB study. Blood 1982;60:454.
  2. Preisler H,Rza A, Early A. Intensive remission induction and consolidation therapy in the treatment of acute non lonlymphocytic leukemia.J Clin Oncol 1987;5:722
  3. Pautas C, Merabet F, Thomas X, et al. Randomized study of intensified anthracycline doses for induction and recombinant interleukin-2 for maintenance in patients with acute myeloid leukemia age 50 to 70 years: results of the ALFA-9801 study. J Clin Oncol 2010;28:808–814
  4. Fernandez HF, Sun Z, Yao X, et al. Anthracycline dose intensification in Acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2009;361:1249–1259
  5. Farag SS, Ruppert AS, Mrozek K, et al. Outcome of induction and postremission therapy in younger adults with acute myeloid leukemia with normal karyotype: a cancer and leukemia group B study. J Clin Oncol 2005;23:482–493.

  6. Resultados de la busqueda y estudios seleccionados

    busqueda4_lma


    Resumen de la evidencia

    Calidad de la evidencia


    La busqueda arrojo una revision sistematica de calidad aceptable y 15 estudios primarios de intervencion, tres de alta calidad, siete de aceptable calidad y cinco de calidad menor que aceptable de acuerdo al sistema de evaluacion SIGN.
    La comparacion entre dosis altas (HDAraC) y estandar (SDAraC) incluyo una revision sistematica y seis estudios de intervencion primarios. La revision sistematica de Kern 2005 (1) incluyo tres ensayos clinicos y obtuvo una calificacion de 1+ (SIGN) porque no presento los estudios incluidos y excluidos y no reviso la posibilidad de sesgo de publicacion. La calidad del desenlace “tasa de remision completa” fue moderada (GRADE) por evidencia indirecta seria en uno de los estudios seleccionados (Weick 1996) (2) que incluyo pacientes mayores de 60 anos y una dosis mas baja de AraC. La supervivencia global y libre de evento fueron calificados como de baja calidad por imprecision y evidencia indirecta. Los de toxicidad tuvieron una calidad de moderada a alta. La tasa de infecciones fue calificada como moderada calidad por reportar resultados imprecisos.
    Solamente un estudio primario fue de alta calidad (Lowenberg 2011) (3). Dillman 1991 (4) no deja claro si su analisis fue por intencion de tratar y Buchner 2006 (5) presenta un imbalance en la variable “blastos en la medula osea” que no es abordada por los autores. En ninguno de los dos queda claro el metodo de ocultamiento de la asignacion. Mantovani (6) y Lowenthal (7) no fueron aleatorizados y no ajustaron el desenlace por los imbalances en los factores pronosticos; Petersdorf (8) es una serie de casos sin grupo control. Estos últimos 3 estudios recibieron una calificacion menor a aceptable.
    Para las demas comparaciones no se encontraron revisiones sistematicas. En los estudios primarios con cladribine hubo dos estudios de alta calidad, escritos por el mismo autor (Holowiecki 2004 y 2012). En la comparacion con fludarabina hubo dos estudios de alta calidad (Russo 2005, Holowieki 2012) (9,10); el de Clavio (11) fue una serie de casos y recibio una calificacion menor a aceptable. Con gentuzumab hubo dos estudios de alta calidad, uno de aceptable y otro de calidad menor que aceptable. El de Castaigne 2012 (12) (calidad alta) mostraba un imbalance de edad y sexo que probablemente no confunda los resultados. Kell 2003 (13) es una serie de casos y Petersdorf 2013 (14) fue suspendido por el comite interino. De la comparacion con clofarabine no se encontraron revisiones sistematicas o estudios primarios de intervencion.
    El metaanalisis de Kern 2005 (1) de 3 ensayos clinicos aleatorizados (n=1691) no encuentra diferencias estadisticamente significativas en la tasa de remision completa. Los experimentos clinicos realizados por Dillman 1991 (4) y Burnett 2010 (15) (200mg/m2/d vs. dosis estandar 100mg/m2/d), Buchner 2006 (5) (3g/m2/d vs. dosis estandar) y Lowenberg 2011 (3) (1g/m2/d vs 200mg/m2/d) tampoco encontraron diferencias en este desenlace.
    Las diferencias de medianas ponderadas en el metaanalisis de Kern (1) fueron estadisticamente significativas para la supervivencia global y libre de recurrencia a 4 anos. Sin embargo, presentan intervalos de confianza muy amplios que disminuyen la calidad de los resultados. Por el contrario, Buchner 2006 (5), Dillman 1991 (4), Lowenberg 2011 (3) y Burnett 2010 (15), no encuentran diferencias estadisticamente significativas en la supervivencia global a 3, 5 y 8 anos entre los grupos. Dillman y cols. (4) no reportan diferencias en la supervivencia libre de evento a 5 anos.
    Las infecciones severas, nausea y vomito y toxicidad del SNC fueron mas frecuentes en el grupo de HDAraC comparado con el de SDAraC en el metaanalisis de Kern. En los estudios primarios los resultados son controversiales. Lowenberg encuentra diferencias estadisticamente significativas en desenlaces como recuperacion del conteo de neutrofilos y plaquetas, número de noches en el hospital, número de transfusiones de plaquetas y efectos adversos grado 3 y 4. Tambien se encontro una tendencia no significativa de muerte durante la induccion en contra de la terapia con HDAraC. Las diferencias en efectos adversos grado 3 y 4 no fueron significativas. Burnett 2010 encuentra diferencias en la recuperacion de neutrofilos y plaquetas y mayor toxicidad gastrointestinal. Dillman 1991 (4) reporta mas muertes relacionadas con el tratatamiento en el grupo de HDAraC (p=0,04). Buchner 2006 no encuentra diferencias en eventos adversos entre los grupos.

    texto_completo


    RECOMENDACIONES PRELIMINARES

    No.

    Recomendacion

    No. 1 Recomendacion 1 No se recomienda el uso de dosis altas de citarabina (mas de 100 miligramos/m2 de superficie corporal en infusion continua los dias 1 a 7) para el manejo rutinario durante la induccion en pacientes con leucemia mieloide aguda menores de 60 anosFortalezaDebilDireccionEn contraCalidad de evidencia+++ B
    No. 2 Recomendacion 2 No se recomienda el uso de Fludarabina para el manejo rutinario durante la induccion en pacientes con leucemia mieloide aguda menores de 60 anosFortalezaFuerteDireccionEn contraCalidad de evidencia++++ A
    No. 3 Recomendacion 3 No se recomienda el uso de Gentuzumab para el manejo rutinario durante la induccion en pacientes con leucemia mieloide aguda menores de 60 anosFortalezaDebilDireccionNegativaCalidad de evidencia+++ B

    Por favor diligencie la encuesta respecto a las recomendaciones. Ingrese con la clave que le fue enviada a su correo electronico

    Create your free online surveys with SurveyMonkey , the world's leading questionnaire tool.