Cuales son los procedimientos necesarios para el diagnostico de pacientes con sospecha de linfoma folicular?

buenapractica


Que es un punto de buena practica clinica ?

"On occasion, guideline development groups find that there is an important practical point that they wish to emphasise but for which there is not, nor is there likely to be, any research evidence. This will typically be where some aspect of treatment is regarded as such sound clinical practice that nobody is likely to question it (it could be regarded as clinical common sense). These are shown in the guideline as Good Practice Points (GPP)" fuente SIGN 50


Dr. Mario Alberto Pereira y Dr. Carlos Daniel Bermudez Silva Miembros grupo elaborador sub-guia de Linfoma Folicular

El diagnostico definitivo del linfoma requiere la toma de una muestra adecuada de tejido tumoral para su analisis. Existen diferentes tecnicas para obtener tejido en estos casos, que van desde la biopsia con puncion con aguja fina hasta la biopsia excisional. Si embargo, por las limitaciones existentes para realizar una clasificacion adecuada del tipo histologico y la dificultad para hacer el diagnostico diferencial con proliferaciones reactivas, las biopsia por puncion con aguja fina se consideran inadecuadas para el diagnostico de linfoma en general. (1).
Otra opcion ampliamente utilizada y para el diagnostico de neoplasias hematolinfoides es la realizacion de biopsias guiadas por imagenologia con aguja de biopsia de grueso calibre, las cuales muestran excelentes resultados con pocas complicaciones. En presencia de linfadenopatia superficial, la biopsia con aguja gruesa tiene un papel escaso, ya que la biopsia con aguja fina sirve como triage y la biopsia excisional como confirmacion. Sin embargo en casos de adenopatias de localizacion profunda, las biopsias con aguja gruesa guiadas por tomografia axial computarizada o ultrasonografia tienen grandes ventajas y menor tasa de complicaciones y puede brindar diagnostico final en casos de linfoma. Sin embargo es necesario aclarar que en algunos casos el material obtenido es de calidad inferior a las muestras quirurgicas y en un porcentaje de los pacientes sera necesario una biopsia quirurgica para el diagnostico definitivo.

En casos en que se realice biopsia por aguja gruesa el material debe estar disponible para inmunofenotipificacion (citometria de flujo o inmunohistoquimica) y otras pruebas para establecer que se trata de una proliferacion clonal. Este tipo de biopsias no permite en la mayoria de los casos distinguir entre los diferentes grados citologicos de la enfermedad (1).

Por estos motivos, la muestra ideal para el diagnostico es aquella obtenida por biopsia excisional de adenopatias o lesiones superficiales o biopsia incisional de lesiones muy voluminosas. Para los pacientes con adenopatias profundas, menos accesibles, se podria iniciar el estudio con biopsia con aguja gruesa guiada por imagenes.

Histologicamente el linfoma folicular se caracteriza por la infiltracion por centrocitos y centroblastos, los cuales en la mayoria de los casos son identicos a los de los centros germinales normales. Los nucleos de centrocitos son por lo general menos de dos veces el tamano de linfocitos pequenos pero pueden ser casi tan grandes como los nucleos de los histiocitos tisulares o centroblastos. Los nucleos son irregulares o angulado en secciones de tejido. La cromatina es mas palida que el de los linfocitos pequenos y se dispersa de manera uniforme , dando al nucleo una apariencia gris-azul . Uno o mas nucleolos pequenos pueden estar presentes. El citoplasma es escaso y palido y por lo general no es visible en hematoxilina -eosina o secciones tenidas con Giemsa. En la mayoria de los casos, los centrocitos aparecen mas monomorfos que los de los foliculos normales, siendo la mayoria del mismo tamano. Por otro lado, los nucleos de los centroblastos son generalmente de tres a cuatro veces el tamano de los linfocitos pequenos, similares o mayores que los nucleos de los histiocitos tisulares; los nucleos son redondos u ovales, pero pueden ser irregulares o incluso tener una hendidura. La actividad mitotica es baja en la mayoria de los casos de LF, y un patron de " cielo estrellado ", con histiocitos fagociticos, esta ausente. Sin embargo, en los casos con un mayor numero de centroblastos, las mitosis son mas numerosas y , en raras ocasiones, la fagocitosis de los restos nucleares puede ser visto. La polarizacion, como se ve en los foliculos reactivos , es rara en LF , aunque en algunos casos centroblastos pueden ser mas numerosas en un area del foliculo que otro, creando una impresion de la polarizacion.

El linfoma Folicular rara vez contiene un numero apreciable de celulas plasmaticas, que puede ser util en su diferenciacion de la hiperplasia reactiva; sin embargo, pocos casos reportados de LF contienen celulas plasmaticas neoplasicas (2). Las celulas plasmaticas neoplasicas se encuentran tanto en los foliculos y de la region interfolicular y contienen inmunoglobulina monotipica. Muchos de estos casos podrian ahora ser considerados ejemplos de linfomas de la zona marginal del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT ) , ganglionar o tipo esplenico (3).

Los linfomas foliculares tienen un numero variable de centroblastos, y la agresividad clinica del linfoma aumenta con el numero de centroblastos (4). Se ha demostrado repetidamente que un patologo individual puede predecir con eficacia el pronostico en LF por clasificacion de acuerdo a la proporcion de celulas grandes, pero esto es dificil de reproducir en los grupos de patologos (5,6). Varios estudios han sugerido que el metodo de "conteo de celulas" de Mann y Berard es mas reproducible y mejor para predecir el pronostico que otros metodos de clasificacion LF (5,6). Este metodo consiste en contar el numero de centroblastos (celulas grandes nucleadas) por campo microscopico de alto poder (HPF) con magnificacion de 40X en 10 a 20 foliculos seleccionados al azar. Un caso con un maximo de 5 centroblastos / HPF es de grado 1; 6 y 15 centroblastos es de grado 2; y mayor de 15 centroblastos es de grado 3 (4). El uso de un estandar de 0.159 mm2 HPF, en el estudio internacional de la clasificacion REAL encontro que un punto de corte de 15 centroblastos / HPF predijo significativamente la supervivencia global y libre de enfermedad en LF. Aproximadamente el 80% de LFs son de grado 1 (40% a 60%) o de grado 2 (25% a 35%). Debido a que no existe una diferencia apreciable en el comportamiento clinico entre los grados 1 y 2, la clasificacion de la OMS ya las combina en una categoria de "bajo grado". La realizacion de estudios de inmunotipificacion es fundamental en el diagnostico del LF. El inmunofenotipo caracteristico es: Inmunoglobulina de superficie (Sig)+, bcl-2+, CD10+, CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, bcl-6+, CD5-, CD43- y CD21+, CD23+, CD35+ en las celulas dendriticas foliculares. La mayoria de los casos expresan la proteina asociada al centro germinal CD10; dicha expresion de CD10 es a menudo mas fuerte en los foliculos que en los centros germinales reactivos.

Tambien LF expresa invariablemente proteina BCL6 nuclear en al menos una proporcion de las celulas tumorales. En centros germinales normales, practicamente todas las celulas son BCL6 + , mientras que solo una proporcion variable de celulas son BCL6 +, en tanto CD10 y BCL6 pueden ser regulados a la baja en las celulas neoplasicas interfolliculares y en areas de diferenciacion de la zona marginal. El LF es tipicamente negativo para CD5 y CD43. Se han notificado casos raros de CD5 + LF (7). Alrededor del 75 % de los casos expresan la proteina BCL2; la frecuencia es mas alta ( 85 % a 97 %) en los grados 1-2 casos y tan bajo como 50 % a 75 % en el grado 3 de los casos. La expresion de la proteina BCL2 es altamente predictivo de la presencia de un translocacion que afecta BCL2; Sin embargo, algunos casos de LF con reordenamiento BCL2 tienen mutaciones en el gen BCL2 que afectan a la deteccion de la proteina por el anticuerpo comunmente utilizado, lo que genera resultados falsos negativos. La mayoria de casos de bajo grado de LF tienen una fraccion de proliferacion con Ki - 67 de menos de 15 % ; sin embargo, pocos casos tienen una fraccion de proliferacion alta (> 40 %) y pueden tener un comportamiento mas agresivo (8). Practicamente el 100 % de los linfomas foliculares tienen anomalias citogeneticas Entre el 75% y el 90 % tienen translocaciones que afectan a los brazos largos de los cromosomas 14 y 18: t(14;18)(q32;q21) , que coloca el gen BCL2 en el cromosoma 18 bajo la influencia del promotor IGH en el cromosoma 14; pueden existir otras variantes como t(2;18)(p12;q21) y otras anormalidades adicionales como 17p13 (7).



BIBLIOGRAFIA

  1. Australian Cancer Network Diagnosis and Management of Lymphoma Guidelines Working Party. Guidelines for the Diagnosis and Management of Lymphoma. The Cancer Council Australia and Australian Cancer Network, Sydney 2005. Chapter 4 Biopsy Techniques And Tissue; Handling.
  2. Frizzera G, Anaya J, Banks P: Neoplastic plasma cells in follicular lymphomas. Clinical and pathological findings in six cases. Virchows Arch Pathol Anat 1986; 409:149-162.
  3. Campo E, Miquel R, Krenacs L, et al: Primary nodal marginal zone lymphomas of splenic and MALT type. Am J Surg Pathol 1999; 23(1):59-68.
  4. Mann R, Berard C: Criteria for the sub-classification of follicular lymphomas: a proposed alternative method. Hematol Oncol 1982; 1:187-192.
  5. Metter G, Nathwani B, Burke J, et al: Morphological subclassification of follicular lymphoma: variability of diagnosis among hematopathologists: a collaborative study between the Repository Center and Pathology Panel for Lymphoma Clinical Studies. J Clin Oncol 1985; 3:25-38.
  6. Nathwani B, Metter G, Miller T, et al: What should be the morphologic criteria for the subdivision of follicular lymphomas. Blood 1986; 68:837-845
  7. Mayson E, Saverimuttu J, Cartwright K. CD5-positive follicular lymphoma: prognostic significance of this aberrant marker?. Intern Med J 2014; 44(4): 417-422.
  8. Lu P. Staging and Classification of Lymphoma. Semin Nucl Med 2005; 35:160-164
  9. RECOMENDACIONES PRELIMINARES


    Por favor diligencie la encuesta respecto a las recomendaciones. Ingrese con la clave que le fue enviada a su correo electronico

    No.

    Recomendacion

    No. 1 Recomendacion 1 Es necesario en lo posible obtener una muestra de tejido mediante biopsia excisional con el fin de garantizar la adecuada definicion de la arquitectura tumoral y la definicion del grado citologico. En casos en que este tipo de biopsia no sea posible, una biopsia con aguja gruesa guiada por imagenes puede ser adecuada. En ningun caso el diagnostico definitivo debe basarse en una biopsia por aspiracion con aguja fina.
    No. 2 Recomendacion 2 Debe realizarse una revision de la patologia por un hematopatologo experto y realizar estudios de coloracion basica e inmunohistoquimica con minimo 10 marcadores.
    No. 3 Recomendacion 3 La realizacion de estudios citogeneticos y moleculares para medicion mediante PCR o FISH en busqueda de la translocacion t(14;18) en tejidos frescos o en parafina debe considerarse en casos dudosos o con presentacion atipica.

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